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        海外醫療 > 治療肺癌 > 貝伐珠單抗價格說明書

          貝伐珠單抗

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          <li><b>商品名:</b>安維汀 Avastin ( 阿瓦斯汀 )</li> <li><b>藥品名:</b>Bevacizumab</li> <li><b>規 格:</b>100mg(4ml)/瓶</li> <li><b>適應癥

          • 名稱:

            安維汀,AVASTIN ,貝伐珠單抗注射液,阿瓦斯汀,Bevacizumab ,貝伐單抗,阿瓦斯丁

          • 適應癥:肺癌,腎癌,卵巢癌,直腸癌,宮頸癌,輸卵管癌,膠質母細胞瘤,腹膜癌
          • 規格:100mg:4ml、400mg:16ml
          • 版本:原研:

            羅氏(Roche)旗下基因泰克(Genentech)公司

          • 仿制:
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        貝伐珠單抗


        藥品名稱:
        通用名稱 貝伐珠單抗注射液
        商品名稱 安維汀 Avastin ( 阿瓦斯汀 )
        英文名稱 Bevacizumab Injection
        漢語拼音 Bei Fa Zhu Dan Kang Zhu She Ye
         
        警示語:
        胃腸道穿孔:使用貝伐珠單抗可能出現胃腸道穿孔,其發生率為 0.3~3.2%,有些可導致死亡。對于發生了胃腸道穿孔的患者,應永久停用貝伐珠單抗。(參見【用法用量】,【注意事項】和【不良反應】)
        手術和傷口愈合并發癥:使用貝伐珠單抗可能出現傷口愈合及手術并發癥(包括嚴重及致死性的)的幾率會增加。出現傷口愈合并發癥的患者應暫停貝伐珠單抗直至傷口完全痊愈。預計進行擇期手術時應暫停貝伐珠單抗治療。為了避免出現影響傷口愈合/傷口開裂的風險,在貝伐珠單抗治療停止后和進行擇期手術之間的最適當的間隔時間,目前還沒有定論。手術前至少停藥 28 天。手術后至少 28 天及傷口完全恢復之前不能使用貝伐珠單抗。
        出血:接受化療聯合貝伐珠單抗治療的患者出現重度或致死性出血,包括咯血、胃腸道出血、中樞神經系統(CNS)出血、鼻出血以及陰道出血的幾率增高,最多可達 5 倍。有嚴重出血或者近期曾有咯血的患者不應該接受貝伐珠單抗治療。
        成份:活性成份:貝伐珠單抗(人源化抗-VEGF 單克隆抗體)貝伐珠單抗有100 mg 和400 mg 兩種規格,對應的體積分別為4 ml 和16 ml(25 mg/ml),不含防腐劑,以一次性小瓶包裝。本品中輔料的組成如下:α,α-雙羧海藻糖,磷酸二氫鈉一水合物,無水磷酸氫二鈉,吐溫20 和無菌注射用水。
        性狀:本品為靜脈注射用無菌溶液,pH 5.9~6.3,澄清至微帶乳光、無色至淺棕色液體。
        適應癥:轉移性結直腸癌貝伐珠單抗聯合以 5-氟尿嘧啶為基礎的化療適用于轉移性結直腸癌患者的治療。晚期、轉移性或復發性非小細胞肺癌貝伐珠單抗聯合卡鉑與紫杉醇用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的一線治療。
        規格:100mg(4ml)/瓶,每瓶含貝伐珠單抗100mg,濃度為25mg/ml,裝量為4ml。400mg(16ml)/瓶,每瓶含貝伐珠單抗400mg,濃度為25mg/ml,裝量為16ml。
         
        總則
        貝伐珠單抗應該由專業衛生人員采用無菌技術稀釋后才可輸注。貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥,首次靜脈輸注時間需持續90 分鐘。如果第一次輸注耐受性良好,則第二次輸注的時間可以縮短到60 分鐘。如果患者對60 分鐘的輸注也具有良好的耐受性,那么隨后進行的所有輸注都可以用30 分鐘的時間完成。建議持續貝伐珠單抗的治療直至疾病進展或出現不可耐受的毒性為止。轉移性結直腸癌(mCRC)貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為:聯合m-IFL(改良IFL)化療方案時,5 mg/kg 體重,每兩周給藥一次。晚期、轉移性或復發性非小細胞肺癌(NSCLC)貝伐珠單抗與卡鉑和紫杉醇聯合用藥最多 6 個周期,隨后給予貝伐珠單抗單藥治療,直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。貝伐珠單抗推薦劑量為 15 mg/kg 體重,每 3 周給藥一次(15mg/kg/q3w)。

        特殊劑量說明:
        兒童與青少年:對貝伐珠單抗在兒童和青少年中應用的安全性和有效性尚不明確。老年人:在老年人中應用時不需要進行劑量調整。腎功能不全:對貝伐珠單抗在腎功能不全患者中應用的安全性和有效性還沒有進行過研究。肝功能不全:對貝伐珠單抗在肝功能不全患者中應用的安全性和有效性還沒有進行過研究。
         
        使用、處理與處置的特別說明:
        不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。不能采用靜脈內推注或快速注射(Bolus)。應該由專業衛生人員采用無菌技術來配制貝伐珠單抗。抽取所需數量的貝伐珠單抗,用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應該保持在1.4-16.5 mg/ml 之間。因為產品中不含有防腐劑,所以小瓶中所有剩余的藥品都要丟棄掉。作為注射用藥品,在給藥前應該肉眼檢查有無顆粒物和變色。不相容性沒有觀察到貝伐珠單抗與聚氯乙烯和聚烯烴袋之間存在不相容性。采用右旋糖溶液(5%)稀釋時,觀察到貝伐珠單抗發生具有濃度依賴性的降解。未使用/過期藥品處置盡量避免藥品在環境中的釋放。藥品不應經廢水處置,應避免經家用垃圾方式處置。如果當地有條件的話,可使用有效的收集系統處置。劑量調整不推薦減少貝伐珠單抗的使用劑量。

        出現以下情況,停止使用貝伐珠單抗:
        胃腸道穿孔(胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫),涉及到內臟瘺形成、需要干預治療的傷口裂開以及傷口愈合并發癥、重度出血(例如,需要干預治療)、重度動脈血栓事件、危及生命(4級)的靜脈血栓栓塞事件,包括肺栓塞、高血壓危象或高血壓腦病、可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)、腎病綜合征如果出現以下狀況,需暫停使用貝伐珠單抗:擇期手術前至少4周藥物控制不良的重度高血壓中度到重度的蛋白尿需要進一步評估重度輸液反應

        臨床試驗中的不良反應:
        已經開展了多個貝伐珠單抗治療不同惡性腫瘤的臨床試驗,其中絕大多數是與化療聯合應用。本節中對從超過3,500 多名患者的臨床試驗人群中獲得的安全性結果進行了描述。
        最嚴重的藥物不良反應是:
        胃腸道穿孔[參見注意事項]出血,包括較多見于 NSCLC(非小細胞肺癌)患者的肺出血/咯血[參見注意事項]動脈血栓栓塞[參見注意事項]臨床安全性數據的分析結果提示接受貝伐珠單抗治療時高血壓和蛋白尿的發生可能具有劑量依賴性。在各項臨床試驗中接受貝伐珠單抗治療的患者,發生頻率最高的藥物不良反應包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛。關于某些嚴重不良反應的信息在接受貝伐珠單抗治療的患者中,觀察到下列采用NCI-CTC 毒性評價標準(常見毒性評價標準)報告的藥物不良反應。胃腸道穿孔和瘺有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發生嚴重的胃腸道穿孔。根據臨床試驗報告,在轉移性乳腺癌或非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者中,胃腸道穿孔的發生率僅為1%,而在轉移性結直腸癌或者轉移性腎細胞癌患者,或在接受一線治療卵巢癌的患者中最高達2%。在復發性膠質母細胞瘤患者中也觀察到胃腸穿孔的病例。一項在持續性、復發性或轉移性宮頸癌患者中進行的臨床試驗中(GOG-0240 研究),接受貝伐珠單抗治療的患者發生胃腸道穿孔(任一級別)的發生率為 3.2%,所有患者均有既往盆腔放療史。這些事件的類型和嚴重性各有不同,從腹部 X 平片上觀察到的游離氣體(不需要治療即可緩解)到伴有腹腔膿腫和致死性結局的腸道穿孔。某些病例中存在潛在的腹腔內炎癥,可能來源于胃潰瘍、腫瘤壞死、憩室炎或者化療引起的結腸炎。腹腔內炎癥過程和胃腸道穿孔與貝伐珠單抗之間是否存在因果關系尚未確定嚴重胃腸道穿孔病例中大約有三分之一是致命性的,占所有貝伐珠單抗治療患者的0.2%-1%。在貝伐珠單抗臨床試驗中,轉移性結直腸癌和卵巢癌患者中胃腸道瘺(所有級別)的發病率據報告最高達 2%,但在其他類型的癌癥治療中較少報告。一項在持續性,復發性或轉移性宮頸癌患者中進行的臨床試驗中,貝伐珠單抗治療組和對照組胃腸道-陰道瘺的發生率分別為 8.3%和0.9%,所有患者均有既往盆腔放療史。出現胃腸道-陰道瘺的患者可能也會出現腸梗阻,需要手術治療和分流造口。非胃腸道瘺有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發生嚴重的瘺,其中包括導致死亡的病例。在持續性,復發性或轉移性宮頸癌臨床試驗(GOG-0240 研究)的患者中,接受貝伐珠單抗治療的患者非胃腸道瘺、陰道瘺或女性生殖道瘺的發生率為 1.8%,對照組為 1.4%。在其它適應癥中,胃腸道以外的其它部位發生瘺(如,支氣管胸膜,泌尿生殖管和膽管瘺)很少報告(≥0.1%至<1%)。在上市后用藥經驗中也有瘺的報告。瘺可發生在治療過程中的不同時間,范圍從開始貝伐珠單抗治療后一周到超過一年,大多數都發生在治療的前 6 個月。出血在所有適應癥的臨床試驗中,接受貝伐珠單抗治療的患者NCI-CTC 3-5 級出血事件的總發生率為0.4%-6.5%,接受化療的對照組患者中發生率為0-2.9%。在貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到的出血類型主要是與腫瘤相關的出血(見下文),其次是粘膜與皮膚的出血(例如鼻出血)。與腫瘤相關的出血主要是在非小細胞肺癌(NSCLC)患者進行的研究中觀察到了嚴重的或者大量的肺出血/咯血??赡艿奈kU因素包括腫瘤組織學類型為鱗狀細胞組織、采用抗風濕/抗炎藥物治療、采用抗凝血劑治療、先前接受過放射治療、貝伐珠單抗治療、先前具有動脈硬化癥的病史、中心型肺癌以及在治療之前或治療過程中腫瘤形成空洞。與出血具有統計學顯著相關性的變量是貝伐珠單抗治療和鱗狀細胞組織。在后來進行的研究中,那些已知鱗狀細胞組織或者混合細胞類型以鱗狀細胞為主的NSCLC 患者被排除在外,但是有腫瘤組織學類型未知的患者被納入了研究。在除外主要組織學類型為鱗癌的NSCLC 患者中,采用貝伐珠單抗聯合化療治療時,觀察到的各級不良事件的發生率為9%,在只采用化療的患者中發生率為5%。在貝伐珠單抗聯合化療的患者中,3-5 級不良事件的發生率為2.3%,在只采用化療的患者中發生率<1%。重癥或大量的肺出血/咯血可以突然發生,而且三分之二的嚴重肺出血是致死性的(參見注意事項)。在結直腸癌患者中已經報告了包括直腸出血和黑便在內的胃腸道出血,這些出血事件被評價為腫瘤相關性出血。在極少數情況下,在其它類型和部位的腫瘤患者中也可以觀察到腫瘤相關出血,例如有中樞神經系統(CNS)轉移的患者和膠質母細胞瘤患者出現的CNS 出血。對于有中樞神經系統轉移但未曾治療過的患者接受貝伐珠單抗治療后發生中樞神經系統出血的幾率還沒有在隨機臨床試驗中進行前瞻性的評估。對13 項已經完成的包括各種類型腫瘤的隨機試驗結果進行了探索性的回顧性分析:91 例腦轉移患者接受貝伐珠單抗治療后其中有3例 (3.3%) 出現了中樞神經系統出血 (均為4 級) ,相比而言,沒有暴露于貝伐珠單抗的96例患者中僅有1 例(1%)患者出現出血( 5 級)。在兩項治療腦轉移的后續研究中(約有800 例患者),有一例出現2 級中樞神經系統出血。膠質母細胞瘤患者復發時可以出現顱內出血。在研究AVF3708g 中, 報道了在單用貝伐珠單抗治療組CNS 出血發生率為2.4% (2/84)( 1 級出血),接受貝伐珠單抗聯合伊立替康治療組CNS出血發生率為3.8% (3/79) (1 級, 2 級和 4 級)。在所有各項貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到采用貝伐珠單抗治療的患者粘膜與皮膚出血的發生率為50%。其中最常見的就是NCI-CTC 1 級鼻出血,持續少于5 分鐘,不需要醫療干預即可緩解,而且不需要對貝伐珠單抗治療方案做出任何改動。臨床安全性數據提示輕度粘膜與皮膚出血(例如鼻出血)的發生可能具有劑量依賴性。在其它部位發生的輕度粘膜與皮膚出血,例如牙齦出血或陰道出血等并不常見。
        高血壓(參見注意事項)在采用貝伐珠單抗治療的患者中,已經觀察到高血壓(各級高血壓)的發生率為42.1%,明顯高于對照組的14%。在針對各種適應癥的臨床試驗中,接受貝伐珠單抗治療的患者中NCI-CTC 3級和4 級高血壓的總發生率在0.4%-17.9%之間。采用貝伐珠單抗治療的患者4 級高血壓(高血壓危象)的發生率為1.0%,在只采用與試驗組相同的化療的患者中,4 級高血壓的發生率不超過0.2%。通常情況下,通過口服抗高血壓藥物,例如血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑,就可以對高血壓進行充分的控制。鮮有病例因為高血壓而導致貝伐珠單抗治療中斷或住院。極少數病例報告發生了高血壓腦病,其中某些人出現了致死性結局(也可以參見注意事項)。貝伐珠單抗引發高血壓的風險與患者的基線特征、潛在疾病或者伴隨治療都沒有關系。可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)在一項臨床研究(卡鉑和吉西他濱聯合貝伐珠單抗治療鉑類敏感的復發性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照 III 期研究)中報導了兩例確診 PRES 患者(0.8%)。雖然某些患者遺留神經系統后遺癥,但 PRES 癥狀通常在幾天內消失或緩解。
        血栓栓塞。動脈血栓栓塞:在采用貝伐珠單抗治療各種適應癥的患者中觀察到動脈血栓栓塞事件的發生率有所增高,其中包括腦血管意外、心肌梗死、短暫性腦缺血發作、以及其它動脈血栓栓塞事件。在不同臨床試驗中,貝伐珠單抗組動脈血栓栓塞的總發生率為3.8%,與之相比較的是在化療對照組為1.7%。在接受貝伐珠單抗和化療聯合治療的患者中,有0.8%的人出現了致死性結局,在只接受化療的患者中,這一比率為0.5%。在采用貝伐珠單抗治療的患者中,2.3%的患者發生了腦血管意外(包括短暫性腦缺血發作),而對照組患者的發生率為0.5%;貝伐珠單抗治療組中有1.4%的人發生了心肌梗死,在對照組中這一比率為0.7%。臨床試驗AVF2192g 包括了不適合接受伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者。在此項試驗中觀察到貝伐珠單抗組患者的動脈血栓栓塞的發生率為11%(11/100),在化療對照組中為5.8%(6/104)。靜脈血栓栓塞(參見注意事項)在針對各種適應癥的臨床試驗中,貝伐珠單抗組靜脈血栓栓塞的總發生率為2.8%-17.3%,在化療對照組為3.2%-15.6%。靜脈血栓栓塞事件包括深靜脈血栓和肺栓塞。在采用化療加貝伐珠單抗治療的患者中,3-5 級靜脈血栓栓塞事件的發生率最高為7.8%,在僅采用化療的患者中最高為4.9%。與單獨采用化療的患者相比較,曾經出現過靜脈血栓栓塞的患者接受貝伐珠單抗和化療聯合治療后,可能具有較高的復發風險。在持續性,復發性,或轉移性宮頸癌(GOG-0240 研究)的臨床試驗中,接受化療和貝伐珠單抗聯合治療的患者 3-5 級靜脈血栓栓塞事件報告的發生率最高達 10.6%,與之相比,接受單純化療的患者為 5.4%。在臨床研究 BO21990 中,接受本品聯合放化療治療與僅接受放化療治療的新診斷膠質母細胞瘤患者,其 3-5 級的靜脈血栓栓塞發生率分別為 7.6%和 8.0%。充血性心力衰竭到目前為止,在貝伐珠單抗臨床試驗中,所有腫瘤適應癥中都觀察到了充血性心力衰竭(CHF),但是主要發生在轉移性乳腺癌患者中。在對轉移性乳腺癌患者進行的5 項III 期研究(AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g 和AVF3693g)中,采用貝伐珠單抗聯合化療的患者中3 級或3 級以上CHF 的發生率高達3.5%,而對照組的發生率不超過0.9%。對于在研究AVF3694g 中接受蒽環類抗生素與貝伐珠單抗聯合治療的患者,貝伐珠單抗組和對照組的 3 級或3 級以上 CHF 的發生率類似于其它轉移性乳腺癌研究中的結果:蒽環類抗生素 + 貝伐珠單抗組中為 2.9%,蒽環類抗生素 + 安慰劑組中為 0%。此外,該研究中兩組之間所有等級 CHF 的發生率相似:蒽環類抗生素 + 貝伐珠單抗組為 6.2%,蒽環類抗生素 + 安慰劑組為 6.0%。在轉移性乳腺癌試驗中發生CHF 的大多數患者在經過適當的治療之后,其癥狀和/或左心室功能都有所改善。在大多數貝伐珠單抗臨床試驗中,都將先前患有NYHA II-IV 級CHF 的患者作為排除對象,因此,無法獲得有關這個人群中CHF 風險的信息。以前接受過蒽環類藥物和/或者以前胸壁接受過放射治療都可能是發生CHF 的危險因素(參見注意事項)。在一項治療彌漫性大B 細胞淋巴瘤的臨床研究中,當患者接受貝伐珠單抗和累計劑量超過300mg/m2 的多柔比星聯合治療時,觀察到CHF 的發生率增加。該Ⅲ期臨床試驗將利妥昔單抗/環磷酞胺/多柔比星/長春新堿/潑尼松(R-CHOP)和貝伐珠單抗聯用的治療與R-CHOP 不和貝伐珠單抗聯用的治療進行了對比。雖然兩組的CHF 發生率都高于之前在多柔比星治療中觀察到的結果, 但是R-CHOP 與貝伐珠單抗聯用治療組的發生率更高。傷口愈合(參見注意事項)因為貝伐珠單抗可能對傷口愈合產生不良影響,因此在III 期試驗中,沒有納入在貝伐珠單抗治療開始前28 天之內接受過重大手術的患者。轉移性結直腸癌臨床試驗結果顯示,在貝伐珠單抗治療開始前28-60 天接受過重大手術的患者中,術后出血或傷口愈合并發癥的風險未見增加。但是在研究中觀察到如果患者在手術同時采用貝伐珠單抗治療,那么在重大手術后的60 天之內術后出血或傷口愈合并發癥的發生率就會升高。發生率在10%(4/40)和20%(3/15)之間。貝伐珠單抗治療治療期間已報告嚴重傷口愈合并發癥病例,其中某些為致死性結局。(參見【注意事項】)在局部復發和轉移性乳腺癌患者臨床試驗中,接受貝伐珠單抗治療的患者 3-5 級的傷口愈合并發癥的發生率為 1.1%,對照組患者為 0.9%。在膠質瘤復發患者的研究(AVF3708g), 術后傷口愈合并發癥發生率 (顱骨切開處傷口裂開和腦脊液漏) 在單用貝伐珠單抗治療組為 3.6% ,在貝伐珠單抗聯合伊立替康治療組為1.3%。接受本品聯合放化療治療與僅接受放化療治療的新診斷膠質母細胞瘤的患者(BO21990研究),3-5級術后傷口愈合并發癥(包括開顱手術后并發癥)發生率分別為3.3%(貝伐珠單抗聯合放化療)和1.6%(放化療)。蛋白尿(參見注意事項)臨床試驗結果顯示在接受貝伐珠單抗治療的患者中,蛋白尿的發生率在 0.7%-38%之間。蛋白尿的嚴重性從臨床上無癥狀、一過性、微量蛋白尿到腎病綜合征。在治療組患者中,有多達 8.1%的人出現了 3 級蛋白尿。在治療組患者中觀察到 4 級蛋白尿(腎病綜合征)的發生率為 1.4%。在采用貝伐珠單抗治療時,具有高血壓病史的患者發生蛋白尿的風險可能加大。有證據表明 1 級蛋白尿的發生可能與貝伐珠單抗的劑量相關。建議在開始采用貝伐珠單抗治療之前檢測尿蛋白。在大多數臨床試驗中,當尿蛋白水平≥2g/24 小時時,需要推遲貝伐珠單抗治療,直到尿蛋白水平恢復到<2 g/24 小時,再開始治療。超敏反應,輸液反應(參見注意事項)某些臨床試驗中,與單獨化療相比,使用貝伐珠單抗聯合化療治療的患者較常發生過敏反應和過敏樣反應。這些反應的發生在貝伐珠單抗的某些試驗中常見(約5%貝伐珠單抗治療患者)。卵巢衰竭/生育力(參見注意事項及孕婦及哺乳期婦女用藥)對卵巢衰竭的評估發現(這里采用的卵巢衰竭的標準為持續 3 個月或以上的閉經,FSH 水平≥30mIU/mL,以及β-HCG 妊娠檢測陰性):在接受貝伐珠單抗治療的患者中卵巢衰竭不良事件的新發報告更為多見。在中止貝伐珠單抗治療后,大部分女性的卵巢功能可以恢復。接受貝伐珠單抗治療對生育力的長期影響尚未明確。感染BO21990 是一項貝伐珠單抗聯合放化療治療新診斷膠質母細胞瘤的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心 III 期臨床研究,此研究中貝伐珠單抗聯合放化療組所有等級和 3-5 級感染發生率為54.4%和12.8%,單純放化療組分別為 39.1%和 7.8%。
        老年患者在隨機臨床試驗中,年齡>65 歲的患者采用貝伐珠單抗治療時,發生腦血管意外、短暫性腦缺血發作和心肌梗死等動脈血栓栓塞事件的風險可能大于那些年齡≤65 歲的患者(參見注意事項和不良反應,血栓栓塞)。在65 歲以上患者中觀察到的其它發生率較高的不良反應包括3-4 級的白細胞減少和血小板減少,以及各級別的中性粒細胞減少、腹瀉、惡心、頭痛和疲勞。一項轉移性結直腸癌的臨床試驗中(研究 AVF2107),接受貝伐珠單抗治療的老年患者(>65歲)中,包括胃腸道穿孔、傷口愈合并發癥、充血性心力衰竭和出血在內的其它不良反應的發生率并不高于那些采用貝伐珠單抗治療的年齡≤65 歲的患者。兒科患者本品未被批準用于 18 歲以下人群。在公開發表的報道中,暴露于本品的 18 歲以下人群出現了除頜骨壞死以外其他部位的骨壞死。實驗室檢查異常貝伐珠單抗治療可能導致中性粒細胞計數減少、白細胞計數減少,以及出現尿蛋白。各項臨床試驗結果顯示與那些對照組的患者相比較,在采用貝伐珠單抗治療的患者中,下列3 級和4 級實驗室檢查異常的發生率有所增加(≥2%):血糖升高、血紅蛋白降低、血鉀升高、血鉀降低、白細胞計數減少、PT(凝血時間)延長、標準化比值升高等。臨床試驗表明伴有或者不伴有蛋白尿的血清肌酐的短暫升高(基線水平的 1.5-1.9 倍)和使用本品有關。血清肌酐的升高,與使用本品的患者的腎損傷臨床特征的高發生率無關。免疫原性與所有治療性蛋白質一樣,本品也存在著潛在的免疫原性。在結腸癌輔助治療臨床試驗中,采用化學發光檢測法(ECL)在 2233 例可評價患者中,測得 14例患者(0.63%)治療引起的抗貝伐珠單抗抗體試驗結果陽性。在這 14 例患者中,3 例患者采用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)檢測到抗貝伐珠單抗中和抗體陽性。這些抗貝伐珠單抗抗體的臨床意義尚未可知。免疫原性試驗結果與檢測方法的敏感性和特異性高度相關,并且可能受以下幾種因素的影響:血樣的處理、取樣的時間、合并用藥以及合并的疾病等。由于上述原因,比較抗貝伐珠單抗抗體的發生率和抗其它藥物抗體的發生率可能有誤導性。上市后經驗貝伐珠單抗在國外上市后使用過程中報告了以下不良反應。由于這些不良反應報告均為來自樣本量不確定人群中的自發性報告,因此無法真實可靠地估計其發生率和確立其與藥物使用之間的因果關系。

        禁忌:
        貝伐珠單抗禁用于已知對下列物質過敏的患者:產品中的任何一種組份;中國倉鼠卵巢細胞產物或者其它重組人類或人源化抗體。
         
        注意事項:
        胃腸道穿孔和瘺在采用貝伐珠單抗治療時,患者發生胃腸道穿孔和膽囊穿孔的風險可能增加(參見【不良反應】)。在發生了胃腸道穿孔的患者中,應該永久性地停用貝伐珠單抗。接受貝伐珠單抗治療的持續性、復發性或轉移性宮頸癌患者出現陰道和胃腸道的任何部分間瘺管形成(胃腸道-陰道瘺)的風險可能增加(參見【不良反應】)。非胃腸道瘺在采用貝伐珠單抗治療時,患者發生瘺的風險可能增加(參見不良反應)。發生了氣管食管(TE)瘺或任何一種 4 級瘺的患者,應該永久性地停用貝伐珠單抗。發生了其它瘺而繼續使用貝伐珠單抗的信息有限。對發生了胃腸道以外的內瘺的患者,應該考慮停用貝伐珠單抗。出血采用貝伐珠單抗治療的患者出血的風險加大,特別是與腫瘤有關的出血(參見不良反應)。在采用貝伐珠單抗治療過程中發生了3 級或4 級出血的患者,應該永久性地停用貝伐珠單抗。通常根據影像學或臨床癥狀、體征判斷有中樞神經系統轉移的患者都為貝伐珠單抗臨床試驗的排除人群。因此,沒有相關的前瞻性的隨機試驗評估在這類人群中發生中樞神經系統出血的風險。應該監測患者的中樞神經系統出血相關癥狀和體征, 如果一旦出現了顱內出血就應該中斷貝伐珠單抗的治療。在具有先天性出血素質和患有獲得性凝血病的患者中,或者在開始采用貝伐珠單抗治療之前服用全劑量抗凝血劑治療血栓栓塞的患者中,還沒有獲得有關貝伐珠單抗安全性的信息,因為此類患者往往被排除在臨床試驗之外。因此,在此類患者中首次采用貝伐珠單抗進行治療之前,應該進行慎重的考慮。但是,在接受貝伐珠單抗治療中發生了靜脈血栓的患者,同時采用全劑量華法令和貝伐珠單抗進行治療時,3 級或3 級以上出血的發生率沒有出現增高。因混合用于未經批準的玻璃體內使用而引起的嚴重眼部感染(參見不良反應)有報道將批準用于癌癥患者靜脈內給藥的安維汀瓶裝制劑混合用于未經批準的玻璃體內使用后引起個別及群體性嚴重眼部不良事件(包括感染性眼內炎和其他眼部感染情況)。其中某些事件導致不同程度的視力下降,包括永久性失明。肺出血/咯血(參見不良反應)采用貝伐珠單抗治療的非小細胞肺癌患者可能面臨著發生嚴重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的風險(參見出血)。最近發生過肺出血/咯血(>1/2 茶匙的鮮紅血液)的患者不應該采用貝伐珠單抗進行治療。高血壓在采用貝伐珠單抗治療的患者中,觀察到高血壓的發生率有所升高。臨床安全性數據表明高血壓的發生可能具有劑量依賴性。對于有高血壓病史的患者,在開始貝伐珠單抗治療之前,應該對先前所患有的高血壓給予充分的控制。在開始貝伐珠單抗治療時血壓尚未控制的患者中,還沒有貝伐珠單抗影響的信息。建議在采用貝伐珠單抗治療的過程中,對血壓進行監測(參見不良反應)。在大多數病例中,出現高血壓的患者都可以根據個體情況采用標準的抗高血壓治療充分地控制血壓。對于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者,或者發生了高血壓危象或高血壓腦病的患者,應該永久性地停用貝伐珠單抗(參見不良反應以及上市后經驗)。
        可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)貝伐珠單抗治療患者產生可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)樣征候/癥狀的報告極少,RPLS是一種罕見的神經學疾患,表現為癲癇發作、頭痛、精神狀態改變、視覺障礙,或者皮層盲,伴有或者不伴有高血壓。RPLS 的診斷需要由大腦影像學檢查結果確認,首選核磁共振成像。在發生了RPLS 的患者中,建議采用包括控制高血壓在內的特異性對癥治療,同時停用貝伐珠單抗。目前還不了解在先前發生過RPLS 的患者中,重新開始貝伐珠單抗治療的安全性(參見上市后經驗)。動脈血栓栓塞(參見不良反應)在臨床試驗中觀察到在接受貝伐珠單抗聯合化療的患者中,包括腦血管意外、短暫性腦缺血發作(TIA)和心肌梗死(MI)在內的動脈血栓栓塞的發生率高于那些只接受化療的患者。對于已經發生了動脈血栓栓塞的患者,應該永久性地停用貝伐珠單抗。有動脈血栓栓塞史或者年齡大于65 歲的接受貝伐珠單抗與化療聯合治療的患者,在貝伐珠單抗治療過程中發生動脈血栓栓塞的風險增高。在采用貝伐珠單抗對此類患者進行治療時,應該慎重。
        靜脈血栓栓塞(參見不良反應)在采用貝伐珠單抗治療時,患者可能面臨著發生包括肺栓塞在內的靜脈血栓栓塞性事件的風險。使用貝伐珠單抗治療持續性、復發性或轉移性宮頸癌可能會增加靜脈血栓栓塞事件的風險。(參見【不良反應】)如果患者發生了威脅生命(4 級)的靜脈栓塞事件,包括肺栓塞,應該停用貝伐珠單抗。對于栓塞事件≤3 級的患者需要進行密切的監測。充血性心力衰竭(參見不良反應)在臨床試驗中曾經報告了符合充血性心力衰竭(CHF)診斷標準的事件。從無癥狀性的左心室射血分數下降到需要治療或者住院的有癥狀性CHF。在使用本品治療有臨床重度心血管病的患者(如有冠心病史或充血性心力衰竭)時應謹慎。大部分發生CHF 的患者都患有轉移性乳腺癌,并且在此之前接受過蒽環類藥物的治療,或者之前左胸壁接受過放射治療,或者具有其它發生CHF 的危險因素。在研究 AVF3694g 中,既往未接受蒽環類抗生素治療的患者接受蒽環類抗生素單藥治療與蒽環類抗生素+貝伐珠單抗聯合治療相比,蒽環類抗生素+貝伐珠單抗聯合治療組的所有等級 CHF 的發生率均無升高。在研究 AVF3694g 和 AVF3693g 中,接受貝伐珠單抗與化療聯合治療的患者中CHF 3 級或 3 級以上事件的發生率稍微高于接受單獨化療治療的患者。該結果與在其它未接受蒽環類抗生素聯合治療的轉移性乳腺癌患者的研究中得到的結果一致。(參見【不良反應】)中性粒細胞減少癥已經觀察到與單獨采用化療的患者相比較,在某些骨髓毒性化療方案聯合貝伐珠單抗治療的患者中,嚴重的中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發熱或者伴有嚴重中性粒細胞減少的感染(其中某些病例甚至發生了死亡)的發生率有所增加。傷口愈合并發癥貝伐珠單抗可能對傷口愈合產生不良影響。已報告具有致死性結局的嚴重傷口愈合并發癥。重大手術后至少 28 天之內不應該開始貝伐珠單抗治療,或者應該等到手術傷口完全愈合之后再開始貝伐珠單抗的治療。貝伐珠單抗治療過程中發生了傷口愈合并發癥的患者,應該暫停貝伐珠單抗治療,直到傷口完全愈合。需要進行擇期手術的患者也應該暫停貝伐珠單抗治療(參見【不良反應】)。在接受本品治療的患者中罕有壞死性筋膜炎(包括死亡病例)的報道;通常繼發于傷口愈合并發癥、胃腸道穿孔或瘺管形成。一旦診斷為壞死性筋膜炎,應立即終止貝伐珠單抗治療并開始適當的治療(參見【不良反應】)。蛋白尿(參見不良反應)臨床試驗結果顯示在接受貝伐珠單抗與化療聯合治療的患者中,蛋白尿的發生率高于那些只接受化療的患者。在采用貝伐珠單抗進行治療的患者中,4 級蛋白尿(腎病綜合征)的發生率達到了1.4%。 如果出現了腎病綜合征,就應該永久性地終止貝伐珠單抗治療。超敏反應,輸液反應(參見不良反應)患者可能處于發生輸液反應/超敏反應的高風險。建議應當與所有治療用人源化單抗輸注時一樣,在貝伐珠單抗給藥期間和給藥后密切觀察患者。如發生反應,應中止輸注,并采取適當的治療。全身性預防給藥不能防止此類反應發生。卵巢衰竭/生育力(參見不良反應及孕婦及哺乳期婦女用藥)貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此,在使用貝伐珠單抗治療前,應當與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護方法。駕駛和使用機器的能力有關貝伐珠單抗對駕駛和使用機器的能力的影響還沒有進行過研究。但是,沒有證據表明貝伐珠單抗治療可能增加導致駕駛或機器操作能力削弱的或者導致心智能力下降的不良事件的發生率。孕婦及哺乳期婦女用藥:妊娠期研究已經表明血管生成對胎兒的發育至關重要。給予貝伐珠單抗后對血管生成產生的抑制作用可能導致不良的妊娠結局。在妊娠婦女中還沒有開展過充分的(參見【藥理毒理】致畸性)。已知 IgG 可以穿過胎盤屏障,而且貝伐珠單抗可能抑制胎兒的血管生成。在上市后使用中,已觀察到使用貝伐珠單抗單藥或聯合已知的胚胎毒性化療藥物治療的婦女出現胎兒畸形的病例(參見【不良反應】)。
        因此,在妊娠期間不應該使用貝伐珠單抗。建議育齡婦女在采用貝伐珠單抗進行治療時,應該采取適當的避孕措施。出于藥代動力學考慮,建議在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6 個月內都要采取避孕措施。生育力(參見不良反應和注意事項)動物的重復劑量安全性研究表明貝伐珠單抗可能對女性的生育力有不良影響(參見藥理毒理)。一項295 名絕經前婦女參加的亞研究發現,貝伐珠單抗治療組的卵巢衰竭的發生率比對照組高。中止貝伐珠單抗治療后,大部分患者的卵巢功能得以恢復。貝伐珠單抗對生育力的長期影響尚未明確。哺乳期母親目前還不知道貝伐珠單抗是否可以通過人乳排泄。因為母體IgG 可以通過乳汁排泄,而且貝伐珠單抗可能危害嬰兒的生長和發育,因此應該建議婦女在采用貝伐珠單抗進行治療時停止哺乳,并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6 個月內不要采取母乳喂養。兒童用藥:貝伐珠單抗用于兒童和青少年的安全性和有效性尚不明確。老年用藥:參見“動脈血栓栓塞”內容。藥物相互作用:與其它藥品的相互作用以及其它形式的相互作用抗腫瘤藥物對貝伐珠單抗藥代動力學的影響根據群體PK 分析的結果,沒有觀察到合用的化療與貝伐珠單抗代謝之間存在具有臨床意義的相互作用。貝伐珠單抗單藥治療與貝伐珠單抗聯合α-2a 干擾素或者其它化療(IFL, 5-FU/LV,卡鉑/紫杉醇,卡培他濱或多柔比星,順鉑/吉西他濱)相比,對貝伐珠單抗清除率的影響既不具有統計學意義,也不具有臨床方面的相關差異。貝伐珠單抗對其它抗腫瘤藥物的藥代動力學的影響藥物間相互作用研究AVF3135g 的結果顯示,貝伐珠單抗對伊立替康及其活性代謝產物SN38 的藥代動力學沒有明顯影響。研究NP18587 的結果表明貝伐珠單抗對卡培他濱及其代謝產物的藥代動力學沒有明顯影響,同時通過測定游離鉑和總鉑確定對奧沙利鉑的藥代動力學也沒有顯著性影響。研究BO17705 的結果證實貝伐珠單抗對α-2a 干擾素的藥代動力學沒有顯著性影響。研究BO17704 的結果表明貝伐珠單抗對順鉑的藥代動力學沒有產生明顯影響。由于患者之間存在高變異性,而且樣本量有限,因此根據BO17704 的結果無法得出有關貝伐珠單抗對吉西他濱藥代動力學影響的確切結論。貝伐珠單抗與蘋果酸舒尼替尼聯合使用在兩項轉移性腎細胞癌的臨床研究中,貝伐珠單抗(每2 周10mg/kg)與蘋果酸舒尼替尼(每天50mg)聯合使用治療的19 名患者中有7 名患者報告發生了微血管溶血性貧血(MAHA)。MAHA 是一種溶血性疾患,表現為紅細胞破碎、貧血和血小板減少。此外,在一些患者上觀察到高血壓(包括高血壓危象)、肌酐升高和神經病學癥狀。所有這些發現隨著貝伐珠單抗和舒尼替尼的停用而恢復,均為可逆性的。(見注意事項高血壓、蛋白尿、RPLS)。放射治療BO21990 研究是在新診斷為膠質母細胞瘤的 921 例患者中進行的 III 期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究,該研究對化療(替莫唑胺)、放射治療和本品聯合治療的安全性和有效性進行了評估。本研究沒有發現與貝伐珠單抗相關的新的不良事件的報告。貝伐珠單抗聯合同步放療的安全性和有效性在其他適應癥上尚未明確。藥物過量:在人類測試的最高劑量(20 mg/kg 體重,每2 周一次,靜脈內給藥)可能在某些患者中引起嚴重的偏頭痛。貯藏:貝伐珠單抗應該在包裝上標示的有效期之前使用。避光,2℃-8℃在原包裝中保存和運輸。不要冷凍保存。不要搖動。貝伐珠單抗中不含有任何抗菌防腐劑,因此,必須小心地保證制備溶液的無菌性。已經證實了在2℃-30℃條件下,在0.9%的氯化鈉溶液中,貝伐珠單抗在使用過程中的化學和物理穩定性可以保持48 個小時。從微生物學角度,產品配制后應該立即使用。如果不能立即使用,使用者有責任保證使用過程中的貯存時間和條件,嚴格控制和確認在無菌的條件下進行稀釋,正常情況下,在2℃-8℃條件下的保存時間不宜超過24 小時。
         
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&#x6240;&#x6709;&#x514D;&#x8D39;av&#x5348;&#x591C;&#x7247;&#x5728;&#x7EBF; &#x514D;&#x8D39;&#x65E0;&#x7801;&#x56FD;&#x4EA7;v&#x7247;&#x5728;&#x7EBF;&#x89C2;&#x770B;&#x89C6;&#x8272; &#x4E9A;&#x6D32;&#x89C6;&#x9891;&#x4E2D;&#x6587; &#x56FD;&#x4EA7;&#x6210;&#x4EBA;&#x7EFC;&#x5408;&#x4E9A;&#x6D32;&#x5973; &#x6B27;&#x7F8E;&#x8001;&#x719F;&#x5987;&#x4E71;&#x5927;&#x4EA4;xxxxx &#x4E9A;&#x6D32;av&#x4E2D;&#x6587;&#x65E0;&#x7801;&#x4E71;&#x4EBA;&#x4F26;&#x5728;&#x7EBF;hd &#x6B27;&#x7F8E;&#x4E45;&#x4E45;&#x4E45;&#x4E45;&#x871C;&#x82BD; &#x89C6;&#x9891;&#x4EBA;&#x5996;&#x4E00;&#x533A;&#x4E8C;&#x533A; &#x56FD;&#x4EA7;&#x6210;&#x672C;&#x4EBA;&#x7247;&#x514D;&#x8D39;av&#x77ED;&#x7247; &#x4E00;&#x5932;&#x9053;&#x4E2D;&#x6587;&#x65E0;&#x7801;av&#x514D;&#x8D39;&#x770B; &#x4E9A;&#x6D32;&#x5348;&#x591C;&#x4EBA;&#x6210;&#x5728;&#x7EBF; &#x4E45;&#x4E45;&#x4E45;&#x4E45;&#x4E45;&#x56FD;&#x4EA7;a&#x514D;&#x8D39;&#x89C2;&#x770B; &#x4E45;&#x4E45;&#x8001;&#x5B50;&#x5348;&#x591C;&#x7CBE;&#x54C1;&#x65E0;&#x7801;&#x600E;&#x4E48;&#x6253; &#x4E9A;&#x6D32;&#x65E0;&#x7801;&#x5728;&#x7EBF;&#x89C2;&#x770B;a &#x52A8;&#x6F2B;&#x65E0;&#x906E;&#x7F9E;&#x8089;&#x4F53;&#x5728;&#x7EBF;&#x89C2;&#x770B;&#x514D;&#x8D39; &#x7EFC;&#x5408;&#x4E45;&#x4E45;&#x4E2D;&#x6587;&#x7CBE;&#x54C1;&#x89C6;&#x9891; &#x4E45;&#x4E45;av&#x7F51;&#x7AD9; 99&#x89C6;&#x9891;&#x5728;&#x7EBF;&#x514D;&#x8D39;&#x64AD;&#x653E; &#x6781;&#x54C1;&#x7C89;&#x5AE9;&#x5C0F;&#x4ED9;&#x5973;&#x9AD8;&#x6F6E;&#x55B7;&#x6C34;&#x5728;&#x7EBF;&#x89C2;&#x770B; &#x7CBE;&#x54C1;&#x9999;&#x8549;&#x4E45;&#x4E45;&#x4E45;&#x5348;&#x591C;&#x798F;&#x5229; &#x7CBE;&#x54C1;&#x4E00;&#x7CBE;&#x54C1;&#x56FD;&#x4EA7;&#x4E00;&#x7EA7;&#x6BDB;&#x7247; &#x7F8E;&#x5973;&#x4EBA;&#x59BB;&#x6FC0;&#x60C5;&#x4E71;&#x4EBA;&#x4F26; &#x4E00;&#x7EA7;a&#x4E00;&#x7EA7;a&#x7230;&#x7247;&#x514D;&#x8D39;&#x514D;&#x4F1A;&#x5458;2&#x6708; &#x6B27;&#x7F8E;&#x7CBE;&#x54C1;&#x4E2D;&#x6587;&#x5B57;&#x5E55;&#x7B2C;&#x4E5D;&#x5728;&#x7EBF; &#x6B27;&#x7F8E;&#x4EBA;&#x4E0E;&#x6027;&#x52A8;&#x4EA4;a&#x6B27;&#x7F8E;&#x7CBE;&#x54C1; 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